Late puberteit komt bij jongens veel voor. Meestal is er sprake van constitutioneel vertraagde puberteit maar deze diagnose is niet met zekerheid te stellen totdat uiteindelijk blijkt dat de puberteit spontaan start. Daarom is het belangrijk om actief naar signalen te zoeken die wijzen op een pathologische oorzaak. Een zorgvuldige anamnese, familie anamnese en lichamelijk onderzoek zijn de belangrijkste diagnostische middelen. Indien hieruit geen aanwijzingen voor een onderliggende oorzaak naar voren komen kan beperkt laboratoriumonderzoek worden ingezet. Een handfoto kan een indicatie geven van de nog te verwachten groei. Afhankelijk van de bevindingen en het beloop kan verder aanvullend onderzoek worden ingezet.  

Late puberteit komt bij jongens veel voor en is meestal constitutioneel bepaald. Het is echter belangrijk om bij anamnese en lichamelijk onderzoek actief naar signalen te zoeken die wijzen op een pathologische oorzaak. Bij stagnatie van de puberteit nadat deze op een normale leeftijd gestart is, dient altijd aanvullend onderzoek verricht te worden.

Er wordt van late puberteit gesproken als het testisvolume <4 ml is en nog geen Tanner stadium G2 bereikt is op leeftijd 14 jaar bij jongens. Tevens is sprake van late puberteit als de puberteit wel op een normale leeftijd gestart is maar de progressie vervolgens traag is of stopt zodat een Tanner stadium bereikt wordt op een leeftijd die >2-2.5 SD boven het gemiddelde in de populatie ligt.  

Al vroeg in de embryonale ontwikkeling zijn de testes actief. Vanaf week 8 maken zij testosteron aan onder invloed van placentair hCG. De androgeensynthese in deze fase is belangrijk voor de virilisatie van de genitalia externa. Een tekort aan androgenen in deze periode kan leiden tot o.a. een hypospadie. In de tweede helft van de zwangerschap wordt de testosteronsynthese afhankelijk van de hypothalamus-hypofyse en is testosteron belangrijk voor de groei van de penis en indaling van de testes in het scrotum. Onvoldoende productie van gonadotrofinen in deze periode kan leiden tot micropenis en niet-scrotale testes. 

Tijdens de embryonale ontwikkeling ontstaan de GnRH neuronen in de primitieve olfactorische placode en migreren van daaruit naar de voorhersenen. Dit gedeelde ontwikkelingspad verklaart het samen voorkomen van hypogonadotroop hypogonadisme en hypo- of anosmie. 

De activiteit van de hypothalamus-hypofyse-gonadale wordt na de zogenaamde minipuberteit in de eerste levensmaanden onderdrukt totdat deze gereactiveerd wordt bij de start van de puberteit. De GnRH neuronen staan onder controle van een complex neuronaal netwerk dat informatie over o.a. de metabole status/voedingstoestand (o.a. via leptine uit adipocyten) en omgevingsfactoren ontvangt en inhiberende en exciterende signalen integreert. De kisspeptin-neuronen spelen een essentiele rol bij het doorgeven van deze informatie aan de GnRH neuronen. Hoe het begin van de puberteit precies geinitieerd wordt is niet bekend. Erfelijke factoren lijken een belangrijke rol te spelen gezien het feit dat late (en ook vroege) puberteit vaak familiair voorkomt. 

Late puberteit is een frequente reden voor verwijzing. Als late puberteit gedefinieerd wordt als een puberteitstadium dat nog niet bereikt is op een leeftijd >2-2.5 SD boven de gemiddelde leeftijd waarop dat stadium wordt bereikt dan komt dit per definitie voor bij 0.6-2.3% van de bevolking. Bij jongens is de leeftijd waarop de puberteit begint scheef verdeeld met een grotere uitloop naar boven. Dat wil zeggen dat vroege puberteit relatief weinig voorkomt maar late puberteit relatief vaak. Verreweg de meest voorkomende oorzaak van late puberteit is constitutioneel vertraagde puberteit, ofwel late rijping.  

Allereerst wordt vastgesteld of er sprake is van late puberteit. Het is belangrijk om daarbij zowel het Tanner stadium als het testisvolume in ogenschouw te nemen. In bepaalde situaties kan er een discrepantie zijn waarbij het testisvolume klein is voor de leeftijd maar het Tanner genitale stadium wel adequaat voor de leeftijd, b.v. bij vormen van gonadale dysgenesie zoals Klinefelter syndroom of na chemotherapie. Er zijn nomogrammen beschikbaar waarmee eenvoudig vast is te stellen of een bepaald Tanner stadium op een bepaalde leeftijd binnen normaal valt of niet (Lawaetz JG et al. 2015; DOI: 10.1210/jc.2014-3631). Ook zijn er groeicurves beschikbaar van het testisvolume gemeten met de orchidometer waarop afgelezen kan worden of het testisvolume binnen de norm valt voor de leeftijd, zie https://www.tno.nl/media/5123/testis-orchidometer-nl.pdf (Joustra et al. 2015). 

Een zorgvuldige anamnese, familie anamnese en lichamelijk onderzoek zijn de belangrijkste diagnostische middelen (zie tabel 1). Indien hieruit geen aanwijzingen voor een onderliggende oorzaak naar voren komen kan beperkt laboratoriumonderzoek worden ingezet (zie flowdiagram). Een handfoto kan een indicatie geven van de nog te verwachten groei. Afhankelijk van de bevindingen en het beloop kan verder aanvullend onderzoek worden ingezet (zie flowdiagram). 

Oorzaken van late/stagnerende puberteit kunnen als volgt worden geclassificeerd: 

CONSTITUTIONEEL VERTRAAGDE PUBERTEIT 

HYPOGONADOTROOP HYPOGONADISME 
Congenitaal 

          Geïsoleerd  

               normoosmoisch hypogonadotroop hypogonadisme 

               anosmisch hypogonadotroop hypogonadisme (Kallman syndroom) 

          Onderdeel van multipele hypofysaire hormoon deficiënties 

          Syndromaal (bv CHARGE, Prader Willi syndroom) 

Verworven organisch 

          Ruimte innnemend proces (tumor, infiltratieve laesie) 

          Na chirurgie 

          Na bestraling 

          Door ijzerstapeling (bv bij beta-thalassemie) 

Verworven functioneel 

          Chronische ziekte 

          Malnutritie, malabsorptie 

          Anorexia nervosa 

          Overmatig sporten 

          Stress 

          Medicatie 

          Endocrien (hyperprolactinemie, hypothyreoidie)

HYPERGONADOTROOP HYPOGONADISME 
Congenitaal 

          Gonadale ontwikkelingsstoornis 

               Geslachtschromosomale vormen van DSD (o.a. Klinefelter syndroom, 45,X/46,XY)  

               46,XY gonadale dysgenesie (o.a. bij WT1, NR5A1, DHX37 varianten) 

          Hormoonsynthesedefect 

               Partiele resistentie voor LH (LHCGR variant) 

               Enzymdeficienties (o.a. partiele deficientie CYP17A1) 

Verworven 

          Na chirurgie 

          Na chemotherapie 

          Na radiotherapie 

          Na trauma 

          Auto-immuun 

De meest voorkomende oorzaak van uitblijvende puberteit op leeftijd ≥14 jaar is constitutioneel vertraagde puberteit.  Deze diagnose is echter niet met zekerheid te stellen totdat uiteindelijk blijkt dat de puberteit spontaan start. Uitblijvende puberteit bij een jongen met normaal ontwikkelde genitalia externa en palpabele testes wordt in het algemeen niet veroorzaakt door hypergonadotroop hypogonadisme. Als (vrijwel) geen testosteronsynthese mogelijk is door bijvoorbeeld ernstige gonadale dysgenesie of een enzymdeficientie dan leidt dit prenataal al tot ondervirilisatie (kleine penis, hypospadie). Bij jongens met een normaal ontwikkeld genitaal kan in zeldzame gevallen regressie van de testes optreden maar daarbij zijn dan geen testes meer palpabel. Hypergonadotroop hypogonadisme kan wel leiden tot stagnatie van de puberteit en een afwijkend beloop, met bijvoorbeeld ontstaan van gynaecomastie. Hypogonadotroop hypogonadisme kan met aanvullend onderzoek niet met zekerheid worden onderscheiden van constitutioneel vertraagde puberteit. De evaluatie is daarom vooral gericht op het zoeken naar aanwijzingen voor een onderliggende pathologische oorzaak (zie tabel 1).    

Eerste evaluatie 
De voorgeschiedenis wordt uitgevraagd, met name of er sprake is van (aanwijzingen voor) een syndroom (ontwikkeling, congenitale afwijkingen), een auto-immuun ziekte en of er behandelingen hebben plaatsgevonden die schade aan de hypothalamus, hypofyse of gonaden kunnen geven. In de anamnese is aandacht voor aanwijzingen voor aandoeningen die kunnen leiden tot secundair of functioneel hypogonadotroop hypogonadisme zoals chronische ziekte, ondervoeding, overmatig sporten en medicatiegebruik (o.a. anabole steroiden, hoge dosis glucocorticoiden), galactorrhoe. Tevens wordt gevraagd naar klachten suggestief voor een ruimte innemend proces bij de hypothalamus/hypofyse zoals hoofdpijn en visusklachten. Aanknopingspunten voor congenitaal hypogonadotroop hypogonadisme zijn micropenis en niet-ingedaalde testes en geassocieerde kenmerken zoals anosmie, nierafwijkingen, gehoorverlies of midlinedefecten zoals schisis.  Micropenis en niet-ingedaalde testes kunnen ook een aanwijzing zijn voor congenitaal hypergonadotroop hypogonadisme, evenals een hypospadie. 

Bij de famillie anamnese wordt gevraagd naar de timing van de puberteit bij ouders. Late rijping komt vaak familiair voor. Self-limited late puberteit komt echter ook vaak samen voor met hypogonadotroop hypogonadisme binnen dezelfde familie. Aanwijzingen voor hypogonadotroop hypogonadisme in de familie zijn uitblijvende puberteit of vruchtbaarheidsproblemen bij familieleden, of geassocieerde kenmerken zoals hierboven beschreven. 

Lichamelijk onderzoek  
Bij lichamelijk onderzoek wordt de lengtegroei beoordeeld. Bij constitutioneel vertraagde groei en puberteit is er meestal sprake van een afgebogen lengtegroei, onder in of onder de target height range. Bij congenitaal hypogonadotroop hypogonadisme is vaker sprake van stabiele groei binnen de target height range. 

Het gewicht en beloop daarvan wordt beoordeeld. Gewichtsverlies kan wijzen op een chronische ziekte, malabsorptie, ondervoeding of anorexia nervosa. 

De Tanner stadia en het testisvolume worden beoordeeld. Een klein testisvolume bij een gevorderd Tanner G stadium is suggestief voor hypergonadotroop hypogonadisme. Een penislengte die klein is voor een prepuberale jongen en niet ingedaalde testes kunnen wijzen op hypogonadotroop hypogonadisme. Een kleine penisen niet ingedaalde testes kunnen ook wijzen op een aandoening van de geslachtontwikkeling met hypergonadotroop hypogonadisme waarbij ook een hypospadie gezien kan worden. 

Verder is er aandacht voor dysmorfe kenmerken passend bij syndromale oorzaken zoals CHARGE of Prader Willi syndroom en voor gynaecomastie. 

Aanvullend onderzoek 
De basisdiagnostiek bij late of gestagneerde puberteit bestaat uit bepalen van de gonadotrofinen en testosteron. Daarbij kan direct TSH, FT4 en prolactine worden meengenomen om hypothyreoidie en hyperprolactinemie als oorzaak van hypogonadotroop hypogonadisme uit te sluiten. Tevens wordt een handfoto verricht voor het bepalen van de skeletleeftijd en een inschatting van de nog te verwachten groei. Afhankelijk van de bevindingen bij anamnese, lichamelijk onderzoek en laboratoriumonderzoek wordt besloten welk verder aanvullend onderzoek wordt ingezet (zie flowdiagram). 

Rol van laboratoriumonderzoek 
Met laboratoriumonderzoek kan hypergonadotroop hypogonadisme onwaarschijnlijk worden maar kan geen zeker onderscheid worden gemaakt tussen hypogonadotroop hypogonadisme en constitutioneel vertraagde puberteit. In beide gevallen worden lage gonadotrofinen en testosteron gevonden en in een GnRH test kan ook bij constitutioneel vertraagde puberteit een lage oploop van gonadotrofinen gezien worden, net als bij hypogonadotroop hypogonadisme. Als groep hebben jongens met hypogonadotroop hypogonadisme een lager inhibine B dan jongens met constitutioneel vertraagde groei en puberteit maar er is een grote overlap en daardoor is deze bepaling minder geschikt voor een uitspraak op individueel niveau. Wel kunnen oorzaken van secundair hypogonadotroop hypogonadisme (zie CLASSIFICATIE) met laboratoriumonderzoek worden uitgesloten en kan eventuele uitval van andere hypofysaire hormonen worden geïnventariseerd. 

Rol van genetisch onderzoek 
Bij constitutioneel vertraagde groei en puberteit is geen genetisch onderzoek geïndiceerd. Hoewel late puberteit familiair voorkomt wordt meestal geen monogenetische oorzaak gevonden. 

Bij vaststellen van hypergonadotroop hypogonadisme zonder duidelijke oorzaak (zoals een iatrogene oorzaak) wordt een karyogram geadviseerd. Verder vervolgonderzoek vindt in principe plaats in overleg met een DSD centrum. 

Bij een sterke verdenking op hypogonadotroop hypogonadisme kan een genpanel worden onderzocht. Dit wordt in principe aangevraagd in overleg met een kinderarts-endocrinoloog. Het is belangrijk om te beseffen dat het fenotype bij bepaalde genetische varianten heel variabel kan zijn en ook binnen een familie kan variëren van normale puberteit, late puberteit tot hypogonadotroop hypogonadisme. Het vinden van een pathogene variant wil dus niet per se zeggen dat iemand hypogonadotroop hypogonadisme heeft. Andersom wordt bij ongeveer 50% van de mensen met hypogonadotroop hypgonadisme geen genetische oorzaak gevonden. 

Als er syndromale kenmerken zijn dan kan gerichte diagnostiek worden ingezet of als er geen specifieke syndroomdiagnose vermoed wordt dan is verwijzing naar een klinisch geneticus geïndiceerd. 

Rol van beeldvorming hypothalamus/hypofyse 
Bij hypogonadotroop hypogonadisme wordt een MRI verricht om een ruimte innemend proces uit te sluiten en een eventuele aanlegstoornis aan te tonen. Vraag hierbij ook om beoordeling of de bulbus en nervus olfactorius normaal zijn aangelegd. Als de werkdiagnose constitutioneel vertraagde puberteit is dan kan worden gewacht met het maken van een MRI in de afwezigheid van alarmsymptomen (zoals bv hoofdpijn, visusverandering). 

Behandeling  
Behandeling bij late rijping wordt beschreven in het hoofdstuk therapeutisch beleid late rijping 

Als na behandeling met testosteron een toename van het testisvolume gezien wordt (>8 ml) dan pleit dit voor constitutioneel vertraagde puberteit en tegen hypogonadotroop hypogonadisme. 

Afhankelijk van de (werk)diagnose kunnen patienten verwezen worden naar de relevante patiëntinformatie en patiëntenvereniging. 

Patientinformatie 

ESPE folder constitutioneel vertraagede groei en puberteit: https://www.eurospe.org/media/2942/constitutionele-vertraging-van-groei-en-puberteit-gemiddeld-leesniveau.pdf 

NVE folder Klinefelter syndroom: https://www.nve.nl/aandoening/klinefelter/ 

Patientenverenigingen 

Hypofysestichting: https://www.hypofyse.nl/yse 

Nederlandse Klinefelter vereniging: https://klinefelter.nl/ 

Boehm U, Bouloux PM, Dattani MT, de Roux N, Dodé C, Dunkel L, Dwyer AA, Giacobini P, Hardelin JP, Juul A, Maghnie M, Pitteloud N, Prevot V, Raivio T, Tena-Sempere M, Quinton R, Young J. Expert consensus document: European Consensus Statement on congenital hypogonadotropic hypogonadism–pathogenesis, diagnosis and treatment. Nat Rev Endocrinol. 2015 Sep;11(9):547-64. doi: 10.1038/nrendo.2015.112. Epub 2015 Jul 21. PMID: 26194704.  

Joustra SD, van der Plas EM, Goede J, Oostdijk W, Delemarre-van de Waal HA, Hack WW, van Buuren S, Wit JM. New reference charts for testicular volume in Dutch children and adolescents allow the calculation of standard deviation scores. Acta Paediatr. 2015 Jun;104(6):e271-8. doi: 0.1111/apa.12972. Epub 2015 Mar 11. PMID: 25664405. 

Lawaetz JG, Hagen CP, Mieritz MG, Blomberg Jensen M, Petersen JH, Juul A. Evaluation of 451 Danish boys with delayed puberty: diagnostic use of a new puberty nomogram and effects of oral testosterone therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2015 Apr;100(4):1376-85. doi: 10.1210/jc.2014-3631. Epub 2015 Jan 16. PMID: 25594861.  

Persani L, Bonomi M, Cools M, Dattani M, Dunkel L, Gravholt CH, Juul A. ENDO-ERN expert opinion on the differential diagnosis of pubertal delay. Endocrine. 2021 Mar;71(3):681-688. doi: 10.1007/s12020-021-02626-z. Epub 2021 Jan 29. PMID:33512657; PMCID: PMC8016789. 

Tabel 1. Kenmerken bij anamnese en lichamelijk onderzoek die een aanwijzing vormen voor een aandoening die gepaard gaat met hypogonadisme.

1. Constitutioneel vertraagde puberteit 

2. Hypergonadotroop hypogonadisme 

3. Hypogonadotroop hypogonadisme 

4. Late puberteit 

5. Jongen