Nierstenen (urolithiasis) zijn harde kristallen in de urinewegen die ontstaan als gevolg van een overmaat aan kristalvormende factoren in de urine. Nefrocalcinose is een situatie, waarbij er neerslag is van kalkzouten in de tubuli of interstitiële weefsel van de nier. Meestal gaat het hierbij om medullaire, in uitzonderlijke gevallen om corticale nefrocalcinose. De laatste heeft een slechte prognose m.b.t. de nierfunctie. Nierstenen en nefrocalcinose kunnen samen bij één patiënt voorkomen.

Zowel nierstenen als nefrocalcinose kunnen de nieren ernstig beschadigen. Anders dan bij volwassenen is er bij kinderen in ruim 75% een aantoonbare oorzaak. De meest voorkomende zijn hypercalciurie, hypocitraturie, urineweginfecties en in mindere mate hyperoxalurie en andere zeldzame erfelijke (nier)ziekten.

Hoewel cijfers aangeven dat nierstenen ongeveer 10x minder vaak voorkomen bij kinderen dan bij volwassenen, is er waarschijnlijk sprake van belangrijke onderrapportage. De prevalentie bij kinderen in Europa is ongeveer 1 tot 5 per 10.000. Ongeveer 40% heeft een positieve familie anamnese. In sommige streken, zoals in het Midden-Oosten en Noord-Afrika, zijn nierstenen endemisch.

Nierstenen ontstaan door een disbalans tussen niersteen remmende en stimulerende factoren (tabel 1). Eenmaal gevormde stenen zijn op zichzelf een risicofactor voor toename in grootte en aantal. De invloed van de pH in de urine op steenvorming is afhankelijk van het type niersteen; urinezuur, cystine en in mindere mate calciumoxalaat stenen worden gemakkelijker gevormd in zure urine terwijl calciumfosfaat en infectiestenen meer in alkalische urine ontstaan. Tabel 2, 3 en 4 tonen de belangrijkste aandoeningen die met nierstenen of nefrocalcinose geassocieerd zijn.

Nierstenen bij kinderen bestaan voor ruim 70% uit calciumoxalaat, voor ieder 5-10% uit calciumfosfaat, urinezuur of struviet en 1-5% uit cystine stenen. Een steen kan ook een gecombineerde samenstelling hebben.

Tabel 1. Steenvorming bevorderende en remmende factoren

*pH >7: meer Calciumfosfaat, infectiestenen; pH <7; meer uraat & cystine stenen

Tabel 2. Oorzaken en eigenschappen per type niersteen

*zeer zeldzaam

Tabel 3. Oorzaken nefrocalcinose en differentiaal diagnose op echobeeld

Tabel 4. Ziekten leidend tot nierstenen of nefrocalcinose

Calcium-oxalaatstenen zijn de meest voorkomende nierstenen. Deze ontstaan als gevolg van een te hoge calcium of hoge oxaalzuur uitscheiding.   

Primaire hyperoxalurieën (PH) zijn aangeboren enzymdefecten ziekten, die ingrijpen op  het glyoxylaat metabolisme en waarbij het lichaam een overmaat aan oxaalzuur produceert uit glycolzuur of hydroxyproline. Bij PH type 1 leidt dit meestal tot calciumoxalaat-monohydraat kristalvorming. Bij PH type 1 is er meestal ook een hypocitraturie, die de steenvorming verder bevordert.  Uitgebreidere informatie staat verder in dit hoofdstuk beschreven.

Secundaire hyperoxalurie Bij kinderen met korte darm syndroom en ander vormen van vetmalabsorptie (short bowel, IBD, CF) kan hyperoxalurie ontstaan als gevolg van toegenomen oxalaatabsorptie vanuit de darm. Door de binding van calcium aan vetzuren is bij hen onvoldoende calcium beschikbaar voor de vorming van onoplosbaar calciumoxalaat. Soms is er bij deze aandoeningen tevens sprake van hypocitraturie. Hierbij gaat het meestal om calciumoxalaat dihydraat kristallen.

In extreme gevallen kan overmaat aan oxaalzuur inname leiden tot calciumoxalaat stenen of nefrocalcinose (ijsthee, vitamine C, ethyleenglycol intoxicatie).

 Bijzondere ziekten met nierstenen of nefrocalcinose (Tabel 4)

Hypercalciurie.

Hypercalciurie is de meest voorkomende oorzaak voor steenvorming bij kinderen en wordt bij ongeveer de helft van de kinderen met steenvorming vastgesteld. De definitie van hypercalciurie, als een abnormaal hoge uitscheiding van calcium boven een bepaalde grens, is echter lastig vast te stellen omdat de uitscheiding varieert over de dag. Een hoge urine calcium uitscheiding kan immers een normale fysiologische respons zijn op een ruime calcium-,  natrium en vitamine D intake of als reactie op hypercalciëmie. Wel zijn er grenzen opgesteld waarboven het risico op steenformatie verhoogd is, namelijk 0.1 mmol/kg/d (ofwel 4 mg/kg/d). Het werkelijk vormen van stenen of nefrocalcinose is afhankelijk van de andere steen bevorderende en remmende factoren.

De oorzaak van hypercalciurie kan ontstaan als gevolg van een verhoogde renale uitscheiding (mogelijk genetisch bepaalde tubulaire functiestoornis) of als gevolg van een verhoogde absorptie in de darm. Hypercalciurie kan ook secundair zijn aan chronische metabole acidose (met hypocitraturie), immobilisatie (waarbij reabsorptie calcium uit de botten), chronische parenterale voeding, chronisch furosemide gebruik en alle aandoeningen die hypercalciemie kunnen veroorzaken (met name hypervitaminose D in combinatie met verhoogde calciuminname).

Bij een idiopathische hypercalciurie is er geen duidelijk onderliggend lijden aanwijsbaar voor de hypercalciurie. Dit is de meest voorkomende vorm van hypercalciurie.

De behandeling van een hypercalciurie heeft als doel het stenenrisico te verlagen door de verzadiging van calcium te verlagen (hyperhydratie, zoutbeperking, eventueel kaliumcitraat en thiazide diureticum). Er is geen plaats voor calciumbeperking in het dieet of bisfosfonaten.

 Hypocitraturie

Hypocitraturie is waarschijnlijk een onderschatte oorzaak van nierstenen. Het kan geïsoleerd bestaan, komt vaak voor bij prematuren en kan een secundair gevolg zijn van short bowel, CF of IBD en acidose. Lage uitscheiding van citraat in de urine is een belangrijke bijdragende factor voor het ontwikkelen van calcium-houdende nierstenen. Bij voldoende aanbod van citraat in de urine zullen de aanwezige calciumionen hieraan binden, waardoor er minder vrije calciumionen beschikbaar zijn om te kristalliseren met oxalaat of fosfaat. De calciumbinding aan citraat is in zure urine lager dan in basische urine. Daarnaast is de renale citraat uitscheiding bij een lage serum pH (acidose) laag en neemt toe bij een alkalose.

In geval van calcium-houdende stenen is onderzoek naar een mogelijke hypocitraturie als bijdragende factor van belang. Hypocitraturie kan voorkomen in het kader van andere onderliggende ziekte, bij prematuriteit, maar ook idiopathisch bij eiwitrijke, natriumrijke of citraatarme voedingsgewoontes die de calcium- en citraatexcretie beinvloeden, en sommige etnische achtergronden (Turks) worden bepaald. Lage citraat uitscheiding kan worden verbeterd door citraat rijke producten (citrusfruit) te nuttigen of citraat suppletie te starten.

Infectiestenen

Nierstenen kunnen aanleiding geven tot een urineweginfectie doordat bacteriën makkelijk binden aan de steen, en door stase van urine ten gevolge van obstructie van de steen waardoor de uitscheiding van bacteriën wordt bemoeilijkt.

Andersom kunnen urineweginfecties ook leiden tot nierstenen. Urease vormende bacteriën (Proteus species, Haemophilus Influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Serratia Marcescens, Citrobacter, Morganella species en Ureaplasma urealyticum) leiden tot productie van ammonium die neerslaan met de aanwezige carbonaat, fosfaat en magnesium in de urine tot struviet stenen (magnesium-ammoniumfosfaat, ofwel trifosfaat) of ammoniumuraat stenen (lijken op urinezuurstenen). Infectiestenen komen vaker voor bij kinderen met aangeboren afwijkingen van de urinewegen, zijn lastig te behandelen (langdurig antibiotica noodzakelijk) en komen vaak terug. Soms kan het kweken van het binnenste van een uitgeplaste steen of concrement helpen in de diagnostiek.

Doordat de stenen pasteus zijn en zich makkelijk vormen naar de omgeving kunnen zich afgietsel stenen in het pyelum vormen, ook wel Staghorn stones genoemd.

Primaire hyperoxalurieën (PH)

PH  type I is de meest voorkomende (85%) en meest ernstigevorm van PH. Het is een autosomaal recessieve stoornis, waarbij het peroxisomale leverenzym alanine-glyoxylaataminotransferase (AGT) niet functioneert door een mutatie in het AGXT gen. De klinische presentatie is extreem heterogeen en varieert van zeer ernstige infantiele corticale nefrocalcinose met terminale nierinsufficiëntie tot perioden met hematurie, medullaire nefrocalcinose of alleen sporadische steenvorming. De prognose m.b.t nierfunctie is echter ook slecht voor patiënten die alleen sporadische niersteen aanvallen hebben; meer dan 70% van alle PH1 patiënten krijgt uiteindelijk terminale nierinsufficiëntie. Hyperglycolurie (80% van alle PH1 patiënten) en hyperoxalurie zijn kenmerkend. Het plasma oxaalzuur raakt pas verhoogd bij (vergevorderde) nierinsufficiëntie. Bij een eGFR<30 ml/min/1.73m² ontstaat er een toenemende kans op systemische stapeling van oxaalzuur. Dit kan diverse organen aantasten; met name nieren, botten en ogen en in gevorderd stadium ook arteriën, myocard en perifere zenuwen. Bij ongeveer 30% kan de functie van het AGT (deels) worden hersteld door pyridoxine substitutie. Bij sommige patiënten leidt dit zelfs tot volledige normalisatie van oxaalzuur uitscheiding. Citraat substitutie houdt calciumoxalaat beter in oplossing en remt daarmee de kristalvorming en wordt als aanvullende behandeling geadviseerd. Dieetmaatregelen lijken weinig soelaas te bieden. Omdat er veel ontwikkelingen zijn op het gebied van (nieuwe) behandelmogelijkheden, patiënten die at risk zijn voor nierinsufficiëntie en een levertransplantatie mogelijk noodzakelijk is het gewenst om deze patiënten in een kindernefrologisch centrum te laten behandelen.

PH type II wordt veroorzaakt door deficiëntie van glyoxylaatreductase, leidend tot hyperoxalurie en L-glycerineacidurie. Het beloop is meestal minder ernstig dan bij type I, wordt voornamelijk gekenmerkt door steenvorming, maar leidt in 20% tot een terminale nierinsufficiëntie.

PH type III, is het meest zeldzaam, wordt veroorzaakt door een deficiëntie van het mitochondriële enzym 4-hydroxy-2- oxoglutarate aldolase (HOGA) en gaat alleen met niersteenvorming gepaard.

Cystinurie.

Dit zijn zeer zeldzame aangeboren aandoeningen met een stoornis van het SLC3A1 of SLC7A9 gen die lijden tot een geïsoleerd gestoorde tubulaire uitscheiding van 4 aminozuren, waaronder cystine. Hoewel vaak nierschade ontstaat en patiënten zelfs een nier kunnen verliezen is eind stadium nierfalen zeer zeldzaam.

Anamnese en lichamelijk onderzoek. De anamnese dient zich vooral te richten op het al dan niet voorkomen van nierstenen in de familie, hematurie, urineweginfecties, vetmalabsorptie, voldoende vochtinname en het nemen van bepaalde medicatie (Vitamine D/A, steroïden, furosemide) en de aanwezigheid van geassocieerde ziekten (zie tabel) en dieet. Koliekpijn komt betrekkelijk weinig voor; buikpijn en stekende pijn in de flank staan meer op de voorgrond. Nefrocalcinose kan geheel asymptomatisch verlopen. Urineweginfecties kunnen zowel het gevolg als de oorzaak van nierstenen zijn. Recidiverende hematurie kan zowel een uiting van stenen als nefrocalcinose zijn. Bij zuigelingen met onbegrepen failure to thrive, spugen en ernstige nierinsufficiëntie dient primaire hyperoxalurie te worden uitgesloten, zelfs bij het ontbreken van evidente nefrocalcinose op de echo.

Nefrocalcinose heeft overlappende risicofactoren met nierstenen, maar wordt vooral gezien bij ex-prematuren (<32 wk), met name na langdurig furosemide of steroïd gebruik en bij parenterale voeding. Ook komt het vaak voor bij vetmalabsorptie, bij bepaalde tubulopathien (w.o. Bartter, distale tubulaire acidose), vitamine D-intoxicatie en bij primaire hyperoxalurie.

Tabel 5. Stappenplan diagnostiek nierstenen en nefrocalcinose

Diagnostische stappen bij nierstenen en nefrocalcinose

Ieder kind met nierstenen of nefrocalcinose verdient onderzoek naar een onderliggende oorzaak. De eerste stap richt zich op de meest voorkomende oorzaak, n.l. hypercalciurie of urineweginfecties. Er dient laagdrempelig onderzoek te worden gedaan naar andere metabole oorzaken van nierstenen en nefrocalcinose. De excretie van calcium, oxaalzuur en citraat uitscheiding varieert per dag, zodat een portie urine oorzaken niet kan uitsluiten en een 24 uurs urine de voorkeur heeft. Vanwege fouten en variaties bij 24 uur bepalingen dient de 24 uur urine bepaling ook laagdrempelig herhaald te worden bij een negatieve uitslag en sterke verdenking op metabole oorzaak.

Het meten van oxaalzuur in de urine is technisch lastig en dient bij voorkeur te geschieden in een daarvoor gespecialiseerd laboratorium waar de urine eerst wordt aangezuurd om eventuele neerslagen weer in oplossing te brengen. Vitamine C gebruik dient voorafgaand aan deze diagnostiek te worden gestaakt.

Urine citraat dient in verse urine te worden bepaald; de meting kan worden beïnvloed door bacteriën die citraat als koolstofbron gebruiken.

Beeldvormend onderzoek

Ieder kind met verdenking nierstenen dient een echo te krijgen om behalve stenen en nefrocalcinose ook eventuele obstructie van de urinewegen door stenen op  te sporen, waarbij er een kalibersprong in de ureter of hydronefrose ontstaat. Ook kunnen hiermee niet bekende afwijkingen van de urinewegen die tot stase en daarmee tot steenvorming kunnen leiden worden aangetoond. Calciumhoudende stenen zijn zeer echorijk en radio opaak en daardoor het gemakkelijkst te detecteren op zowel buikoverzicht foto als echo; dit geldt veel minder voor cystine en struviet stenen en helemaal niet voor urinezuur stenen. Urinezuur  stenen worden hierdoor altijd gemist op een buik overzicht foto en kleine stenen kunnen ook gemakkelijk gemist worden bij echografie. CT is het meest gevoelige onderzoek voor zeer kleine calcium-houdende stenen en voor urinezuur stenen.

Medullaire nefrocalcinose is zeer goed zichtbaar bij echografie; corticale nefrocalcinose kan echter gemakkelijk worden verward met een chronische parenchymstoornis van de nier.

Verder aanvullende diagnostiek. Indien aan de hand van metabool onderzoek geen goede diagnose kan worden gesteld is steenanalyse zeer nuttig. Iedere patiënt die een steen of gruis uit plast waar nog geen diagnose is gesteld dient de steen te bewaren voor verdere analyse. In Tabel 2 kunt u verschillende steensamenstellingen, eigenschappen en bijpassende ziekten terugvinden.

Tabel 6: Bovengrens normaalwaarden urine uitscheiding per mmol kreatinine van lithogene (calcium, oxaalzuur, cystine, urinezuur) en ondergrens anti-lithogene substanties (citraat) gecorrigeerd voor leeftijd. Adapted from Comprehensive Pediatric Nephrology, Geary et al.

*normaalwaarden erg afhankelijk van gebruikte methode plaatselijke laboratorium

Algemene maatregelen:

Hyperhydratie: Alle patiënten met nierstenen of nefrocalcinose dienen optimaal gehydreerd te worden. Naarmate de neiging tot steenvorming en schade ernstiger is, is het advies rigoureuzer. Bij patiënten met Primaire Hyperoxalurie en Cystinurie geldt het advies om tenminste 3 liter /m2 lichaamsoppervlakte/ dag te drinken. Ter controle is het handig om de urine osmolariteit te vervolgen; die moet lager zijn dan 300 mosm/kg.

Dieet maatregelen:

Oxaalzuurarm dieet (vermijden van rabarber, spinazie, chocolade, bieten, cola, citrusvruchten) is vooral geïndiceerd bij secundaire hyperoxalurie en waarschijnlijk minder zinvol bij primaire hyperoxalurie. Een calciumrijk dieet kan effectief zijn bij secundaire hyperoxalurie, doordat het calcium oxaalzuur in de darm wegvangt. Het innemen van (extra) Vitamine C wordt ontraden bij calciumoxalaat stenen.

Een zoutarm dieet vermindert de calciumuitscheiding en geldt als eerste stap bij hypercalciurie, maar is niet zinvol bij hyperoxalurie. Een calciumbeperking is juist niet nodig bij hypercalciurie omdat een positieve calciumbalans noodzakelijk is voor het groeiende kind.

Urologische interventies zijn vooral geïndiceerd bij obstruerende stenen, stenen die een bedreiging voor de nier vormen en bij infectie stenen.

Daarnaast zijn er een aantal ziekte- specifieke behandelingen (zie tabel 7). Kleine infectiestenen moeten vaak langdurig met antibiotica behandeld worden omdat de bacterie opgesloten kan zijn in de steen.

Tabel 7. Therapie bij nierstenen en nefrocalcinose

*Ultieme therapie nu lever-niertransplantatie bij nierschade en B6 ongevoeligheid

Urolithiasis and Nephrocalcinosis in Childhood in Comprehensive Pediatric Nephrology D Geary et al 2011

Diagnosis and Management of hypercalciuria in children. Srivastava et al. Curr Opin Pediatrics  2009;21;214-9

Dietary treatment of urinary risk factors for renal stone formation. A review of CLU Working Group. Prezioso et al. Arch Ital Urol Androl 2015;87(2):105-120

Primary hyperoxaluria Type 1: indications for screening and guidance for diagnosis and treatment. Cochat P¹, Hulton SA, Acquaviva C, Danpure CJ, Daudon M, De Marchi M, Fargue S, Groothoff J, Harambat J, Hoppe B, Jamieson NV, Kemper MJ, Mandrile G, Marangella M, Picca S, Rumsby G, Salido E, Straub M, van Woerden CS; OxalEurope. Nephrol Dial Transplant. 2012 May;27(5):1729-36. doi: 10.1093/ndt/gfs078.